2008年11月4～9日在美国费城举行了美国肾脏病学会(ASN)第41届年会，现将会上有关防治糖尿病肾脏病的某些学术报告内容作一简介。

防治糖尿病肾脏病的重要性

     2007年美国国家肾脏基金会（National Kidney Foundation， NKF）制定的K/DOQI 指南，首次将糖尿病所致慢性肾脏病（CKD）命名为“糖尿病肾脏病”（diabetic kidney disease，DKD），取代了既往长期使用的“糖尿病肾病”（diabetic nephropathy）术语，此次会议均采用DKD这一新名词。

     会议报告强调，DKD是糖尿病最常见的一个并发症，1型糖尿病约30%患者及2型糖尿病约40%患者会出现DKD并发症；在西方发达国家中DKD是CKD及终末肾脏病（ESRD）的首位病因，目前美国ESRD病人中约45%是DKD患者，其经济负担占全部ESRD病人的66%～86%；而且，DKD扩大了糖尿病病人的心血管病危险因素，增加了心血管疾病死亡率。因此对DKD必须积极认真地进行防治。

糖尿病血糖控制目标值

     从糖尿病早期就应将血糖控制达标，这是防治糖尿病并发症包括DKD的一个重要措施。糖化血红蛋白（HbA1C）能反映3个月内患者的血糖水平，在治疗过程中应该定期监测。

    会议报告指出，无论是否并发DKD，糖尿病患者的HbA1C水平均应控制于7.0%，不宜过低。2008年发表的ADVANCE试验结果显示，2型糖尿病患者经过5年治疗追踪，强化治疗组患者（HbA1C控制达6.5%）的肾脏病发生率虽比标准治疗组（HbA1C控制于7.3%）减少（P=0.006），但是心血管事件发生率及死亡率却无改善，严重低血糖反应却显著增加（P＜0.001）。而2008年发表的另一项试验──ACCORD试验的结果更差，2型糖尿病患者经过5年治疗，与标准治疗组（HbA1C控制于7.5%）比较，强化治疗组（HbA1C控制达6.4%）心血管事件并无改善，死亡率却显著增高（P=0.04），低血糖发生率也显著增加（P＜0.001），为此在试验进行至3.5年时，安全监督委员会被迫决定终止强化治疗，将病人改成标准治疗。这两个新循证医学试验结果提示，将HbA1C控制达6.5%左右，虽可能减少DKD发生，但不能减少心血管事件，却反而可能增加患者死亡率，对此结果必须高度关注。

    另外，会议报告强调，在应用HbA1C做血糖监测指标时，还需注意某些疾病状态对其检测值的影响，例如贫血或其它红细胞寿命缩短疾病可导致HbA1C检测值偏低，而尿毒症（由于酸中毒及氨甲酰化的影响）能使HbA1C检测值偏高。在判断HbA1C检测结果时应予注意。

控制高血糖的新治疗药物

     会议报告着重介绍了近年上市的如下3个新治疗药物：

     一、醋酸普兰林肽（pramlintide acetate）  是人工合成的胰岛淀粉多肽（amylin，又称淀粉素）类似物。胰岛淀粉多肽是体内一种小肽激素，餐后能与胰岛素一同从胰岛β细胞释放入血，发挥如下生理效应：延缓胃肠排空，减少营养素吸取；通过下丘脑受体作用，促进胃肠饱胀感；抑制胰高血糖素分泌，减少糖原分解及糖异生。糖尿病胰岛β细胞受损时，血中胰岛淀粉多肽和胰岛素均缺乏，给予补充即能辅助胰岛素治疗。皮下注射醋酸普兰林肽即能发挥上述作用。2005年美国食品及药品管理局（FDA）已批准该药应用于1型糖尿病和需要用胰岛素的2型糖尿病患者治疗。应用此药还能帮助肥胖糖尿病患者减轻体重。醋酸普兰林肽的主要副作用为恶心，延长胃肠排空（可能会延迟口服药吸收）及诱发低血糖。在美国目前此药并未用于透析病人。

    二、依泽那太（exenatide）  是人工合成的肠促胰岛素（incretin，又称肠降血糖素）仿效物。肠促胰岛素包括胰高血糖素样肽-1（glucagon like peptide-1， GLP-1）和胃抑肽(gastric inhibitory peptide， GIP) 两种激素。依泽那太在体内能发挥GLP-1的多种生理作用：刺激胰岛β细胞分泌胰岛素；抑制胰高血糖素分泌，减少糖原分解及糖异生；延缓胃肠排空，减少营养素吸取。此药现在有两种制剂：短效制剂Byetta（每天皮下注射两次）及长效缓释剂Exenatide LAR（每周皮下注射1次）。2005年美国FDA已批准Byetta应用于口服药物 （如二甲双胍，磺脲类药物等）治疗效差的2型糖尿病患者； Exenatide LAR刚完成3期临床试验，在等待批准上市。应用依泽那太治疗也能帮助肥胖糖尿病患者减轻体重。其副作用与普兰林肽醋酸盐相似，目前也未用于透析病人治疗。

    三、磷酸西他列汀（sitagliptin phosphate）  是一种口服二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase-4，DPP4) 抑制剂。DDP4是肠促胰岛素包括GLP-1和GIP的降解酶，磷酸西他列汀能通过抑制DDP4而延缓GLP-1和GIP降解，从而使这两种肠促胰岛素能更好发挥刺激胰岛素分泌及抑制胰高血糖素分泌作用，治疗糖尿病。2006年美国FDA已批准此药用于2型糖尿病治疗，而且它还可以与其它口服药（（如二甲双胍，磺脲类药物，噻唑烷二酮类药物）并用。磷酸西他列汀副作用小，仅个别患者出现恶心或感冒样反应。肾功能受损病人应用此药需要减少剂量。

糖尿病肾脏病的早期诊断标记物

     对DKD作出早期诊断，在防治DKD上意义很大。既往临床常用尿白蛋白排泄率作为早期诊断指标，但是它的特异性及敏感性均有限。近年在探索DKD新的早期诊断标记物上已作了很大努力。

会议报告涉及到如下几类生物学标记物：

     一、纤维化相关标记物   除了检测血清或（和）尿液中细胞外基质成分如Ⅳ型胶原等外，近年已有不少检测血清或（和）尿液细胞生长因子的研究报道，如检测转化生长因子-β（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）及血管内皮生长因子（VEGF）等。

     二、糖基化终末产物（AGE）相关标记物   除了检测血清或（和）尿液中AGE及血清低分子AGE（AGE的蛋白水解产物）外，近年也已有检测血清羧甲基赖氨酸（carboxymethyllysine）及血清戊糖苷（pentosidine）的报道。

     三、氧化应激反应相关标记物   包括检测血清或（和）尿液中的脂质过氧化产物F2-异前列腺素（F2-isoprostanes）或丙二醛（malondialdehyde）；以及检测尿液中DNA氧化损伤标记物2-脱氧鸟苷（2-deoxyguanosine）。

     不过，这些生物学标记物对DKD早期诊断的特异性及敏感性也还需进一步验证，它们目前还不能于临床推广应用。

防治糖尿病肾脏病的新药物

     会议报告介绍了如下几方面药物，其中某些药还未上市，甚至还处于临床试验前研究阶段：

    一、舒洛地特（sulodexide）  是一种高纯度糖胺聚糖类药，它由80%的肝素片断（硫酸艾杜糖糖胺聚糖）及20%的硫酸肤质组成。此药能维护肾小球基底膜的阴电荷屏障，减少DKD病人尿蛋白排泄，而且还具有抗血栓及调血脂效应。舒洛地特有口服胶囊及注射针剂两种剂型，此药副作用轻，口服剂偶有轻度胃肠不适，注射剂可致注射部位烧灼感、疼痛及血肿。作为血栓性疾病防治药物此药已上市30余年，但是近年才开始应用于DKD治疗。

     二、蛋白激酶C（PKC）抑制剂   Ruboxistaurin，其分子结构为双吲哚基顺丁烯二酰亚胺，是PKC β亚型的高度选择性抑制剂。美国于2005年已完成了此药对2型糖尿病肾脏病的1年治疗观察，其结果显示，治疗组患者的尿TGF-β及白蛋白排泄均较安慰剂组显著减少（前者P＜0.01，后者p＜0.05），肾小球滤过率显著改善（P＜0.01）。而且此药副作用轻，与安慰剂比较无差别。目前正待美国FDA批准其治疗DKD适应证。

    三、糖基化终末产物拮抗剂   包括AGE生成抑制剂氨基胍（aminoguanidine）及吡哆胺（pyridoxamine），以及AGE交联裂解剂alagebrium。

    2004年已完成氨基胍治疗1型糖尿病微血管并发症的Ⅲ期临床试验（ACTION Ⅰ试验），其结果显示，此药虽能减少蛋白尿并减轻视网膜病变，但是并未改善肾功能，反能导致严重副作用。出于安全考虑，在ACTION Ⅰ试验结束后，已停止此药的进一步临床试验。

    2007年已完成吡哆胺治疗1及2型糖尿病并发DKD病人的Ⅱ期临床试验，结果显示此药虽未能减少尿蛋白，但是却能显著改善肾功能。吡哆胺是维生素B6的一种天然成分，副作用很小。此药还需进一步完成Ⅲ期临床试验。

    目前对alagebrium的研究还处于临床前试验阶段。体外细胞实验清楚显示此药能裂解已形成的AGE交联；用不同种类动物模型进行整体实验也初步证实它能减轻DKD，并能减轻心血管病变。目前此药正准备进行临床观察。

四、抗纤维化药物   已有下列药物正在研究中：

    吡非尼酮（pirfenidone）  是一种口服抗纤维化药物，动物模型显示对肺、心、肝、肾、腹膜纤维化治疗均有疗效，其作用机制欠清，可能与减少TGF-β产生相关。临床上，2007年已完成吡非尼酮治疗局灶节段性肾小球硬化症的临床疗效观察，发现此药虽不减少尿蛋白，但却能显著改善肾功能。副作用主要为食欲减退、乏力及光敏感性皮炎。用此药治疗DKD的临床试验正在进行中。
抗TGF-β抗体   已有用抗TGF-β血清治疗动物肾小球肾炎模型的实验，初步显示干预后动物肾脏细胞外基质蓄积减轻。目前应用重组人抗TGF-β抗体治疗DKD的Ⅰ期临床试验正在进行。与此同时，用抗CTGF抗体进行干预的研究也在实验中。