采用血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）传统灰阶成像技术所进行的研究显示，使用他汀类药物可显著抑制，甚至逆转冠状动脉粥样硬化斑块的体积[1，2]。然而，IVUS灰阶成像虽适用于评估斑块体积的变化，但不具有精确评估纤维帽厚度的空间分辨率。相反，光学相干断层扫描技术（OCT）可评价纤维帽厚度的微小变化[3]。研究报道，既往发生急性心肌梗死的患者以及稳定型心绞痛患者使用他汀类药物所带来的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的显著降低与动脉斑块的纤维帽厚度呈负相关[4，5]。因此，他汀类药物治疗后纤维帽厚度的有益增加可能作为一种标准，用于检验针对斑块不稳定性所研发出的新型药物的作用。

 

　　新型降脂药物依洛尤单抗是一种全人源单克隆抗体，可抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）与肝脏表面的LDL受体结合，使肝细胞表面有更多的LDL受体可清除血液中的LDL-C。研究证实，PCSK9抑制剂依洛尤单抗可使LDL-C水平降低约60%[6]。近期的试验数据表明，PCSK9还可能通过促进炎症反应和内皮功能障碍的发生以及高血压的进展，加速动脉粥样硬化的形成，且此作用独立于LDL受体[7，8]。

 

　　GLAGOV试验发现，与他汀单药治疗相比，急性冠脉综合征（ACS）患者联合应用他汀与依洛尤单抗治疗78周后，LDL-C水平大幅下降至0.95 mmol/L。经IVUS检查，联合用药组有64%的患者实现了斑块消退。在高风险受试者中开展的FOURIER显示，在他汀类药物治疗的背景下，使用依洛尤单抗可降低LDL-C水平，并降低心血管事件的发生风险[9]。为探索PCSK9抑制剂与斑块纤维帽厚度的相关性，近期发表于Journal of Cardiology上的一项研究[10]首次在ACS患者中，通过连续OCT分析，评估了他汀类药物治疗背景下，PCSK9抑制剂依洛尤单抗对粥样斑块纤维帽厚度以及冠状动脉粥样硬化范围的影响。

 

 

　　本研究为一项回顾性、非随机、观察性、单中心研究。共入选64例新发ACS（多支血管病变）患者，这些患者均存在未经治疗的血脂异常（LDL-C水平>100 mg/dl），并接受了急诊经皮冠状动脉介入（PCI）治疗。受试者在急诊PCI 4周后接受了残余病变的分级，并在术后12周进行了随访冠状动脉造影。所有患者均服用瑞舒伐他汀5 mg，1 次/日。一组患者在诊断ACS 1周后开始联合依洛尤单抗（140 mg，每2周），另一组患者行他汀单药治疗（图1）。

 

　　ACS定义为ST段抬高型急性心肌梗死、非 ST段抬高型心肌梗死或不稳定型心绞痛。OCT分析的随访靶病变，通过血管造影目视估计的管腔直径狭窄百分比为30%～70%。当发现2处以上的原发、中度病变或非罪犯病变时，选择狭窄最严重的病变作为OCT分析的靶点。靶病变包括PCI治疗和非PCI治疗的冠状动脉病变；靶病变之间相距应大于10 mm。排除标准包括左主干病变、置入两个支架的分叉病变、心源性休克、建议冠状动脉旁路移植术、重度慢性肾病、失败的PCI和目前使用任何降脂治疗。

 

图1. 研究流程图

 

　　本研究使用频域OCT系统进行成像，将基线、4周随访和12周随访时的OCT图像并排回顾，并根据靶病变与标志（如分支和钙化）的距离进行匹配。使用既往验证的标准对斑块组织进行表征[13]。纤维帽是指具有高反向散射和相对均匀OCT信号的病变。脂质或坏死核心定义为边界不清晰的信号缺乏区，该区域很少或无信号反向散射，并覆盖一层信号丰富层，即纤维帽。测量每个富含脂质斑块的纤维帽厚度，首先在脂质斑块上方间隔1 mm，然后在每个横截面最薄处测量3次，并计算均值。最小纤维帽厚度被确定为候选帧中的最小纤维帽厚度（图 2）。目视筛选出三个候选帧中，来自管腔中心的最大脂质弧被选为最大脂质弧（图 2）。根据含脂质核心的帧数计算脂质长度。此外，研究者还基于定性斑块时所使用的OCT横截面，对巨噬细胞进行了半定量测定，以确定巨噬细胞分级。所有计算数据均以均值±SD来表示。采用单因素重复方差分析确定差异的统计学显著性，P<0.05表示具有显著性差异。

 

图2. (A)纤维帽和(B)脂质弧的代表性光学相干断层扫描图像

 

 

 

　　结果显示，尽管他汀+依洛尤单抗组（18例）和他汀单药组（40例）的基线时两组间血清总胆固醇、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和血红蛋白A1c无差异（表2），但12周随访时两组的LDL-C与基线相比显著降低。与他汀单药治疗组相比，他汀+依洛尤单抗组LDL-C水平显著降低（35.0% vs. 74.5%，P<0.001，图3a）。

 

表2. 两组的血样数据

 

 

　　基线时两组的最小纤维帽厚度、最大脂质弧、脂质长度和巨噬细胞分级无差异。从基线至4周随访（他汀+依洛尤单抗组：+32 mm，他汀单药组：+22 mm，P=0.007）和12周随访（他汀+依洛尤单抗组：+54 mm，他汀单药组：+38 mm，P<0.001），两组的最小纤维帽厚度均显著增加，联合治疗组变化更为明显。

 

　　从基线至4周或12周，两组的最大脂质弧和巨噬细胞分级显著降低（脂质弧：他汀+依洛尤单抗组：-400，他汀单药组：240，P<0.001；巨噬细胞分级：他汀+依洛尤单抗组：-5，他汀单药治疗组：-4，P=0.002）。基线时纤维帽厚度的百分比变化较大，而基线时的最大脂质弧和巨噬细胞分级也高于12周时（分别为P<0.01，P=0.015，P=0.003，图3b）。

 

图 3. (a)LDL-C水平。与他汀单药组相比，依洛尤单抗+他汀组的LDL-C水平绝对值和百分比降幅

 

(b)基线与12周OCT测量值的百分比变化。基线至12周，依洛尤单抗+他汀组的纤维帽厚度、脂质弧和巨噬细胞分级的变化百分比显著大于他汀单药组。两组的脂质长度变化百分比相似。

 

　　纤维帽厚度增加率与LDL-C降低率的关系

 

　　尽管在他汀单药组或依洛尤单抗+他汀组，LDL-C降低率与纤维帽厚度增加率显著相关，但他汀单药组的斜率比依洛尤单抗+他汀组组更大（图 4）。在该研究中，他汀单药治疗使LDL-C从25%降至50%，纤维帽厚度从20%增至40%。相比之下，依洛尤单抗+他汀治疗使LDL-C从50%降至90%，而纤维帽厚度从35%增至50%（图 5）。因此，有必要在他汀类药物治疗的基础上加用依洛尤单抗+他汀组，以达到LDL-C 降低50%以上，以及纤维帽厚度增加45%以上，且作用持续三个月。

 

　　在本研究中，直接PCI后12周或OCT检查期间未观察到主要不良心脏事件。

 

图 4. 纤维帽厚度增加率与LDL-C降低率的相关性

 

图 5. 依洛尤单抗+他汀组的OCT成像。从基线(58 mm)到12周(78 mm)，纤维帽厚度（白色箭头）增加，脂质弧（红色箭头）减少

 

　　依洛尤单抗联合他汀治疗有利于减少斑块易损性

 

　　该研究表明，他汀治疗的ACS患者，即使接受4周或12周的短期PCSK9抑制剂依洛尤单抗治疗，也可对增加纤维帽厚度具有额外作用。因此，早期使用PCSK9抑制剂治疗可能对减少斑块易损性有益，因为与非ACS患者相比，ACS患者的非罪犯病变具有更明显的易损特征[11]。    纤维帽厚度是冠状动脉斑块易损性的主要决定因素，聚集的巨噬细胞过度释放基质金属蛋白酶可导致胶原组织降解，纤维帽变薄。本研究发现，PCSK9抑制依洛尤单抗+他汀组的纤维帽厚度增加和巨噬细胞聚集程度的下降均大于他汀单药组。因此，采用依洛尤单抗+他汀治疗时，基质金属蛋白酶释放减少，巨噬细胞聚集下降，可能诱导纤维帽增厚。

 

　　既往研究表明，单独使用他汀可增加冠状动脉疾病患者的纤维帽厚度，但在本研究中，在他汀治疗的基础上加用依洛尤单抗显示出了更强的增加ACS患者纤维帽厚度的作用。可见，期望他汀类药物与PCSK9抑制剂同时使用具有额外的降低LDL-C作用是合理的。

 

　　近来发现，与他汀单药相比，他汀+依洛尤单抗治疗76周后，实现了更低的LDL-C水平和更大的粥样斑块消退[12]。更重要的是，富含脂质的纤维粥样斑块发生破裂的风险是增加的。一项动物实验证实，缺乏PCSK9对动脉粥样硬化具有保护作用，并且PCSK9过表达增加了胆固醇酯在主动脉中的蓄积，导致动脉粥样硬化加速。该研究还提示，PCSK9主要通过LDL受体调节动脉粥样硬化[13]。事实上，本研究显示，在12周随访时，他汀联合依洛尤单抗组的脂质弧比他汀单药组更窄，脂质长度更短。OCT显示脂质长度较长、脂质弧度较宽和管腔狭窄程度较高的富含脂质斑块的患者未来心脏事件风险尤其高[14]。因此，通过OCT评估，PCSK9抑制剂依洛尤单抗通过促使脂质弧变窄和脂质长度缩短而阻止了富含脂质的斑块进展，而随着斑块形态的改善，动脉粥样硬化斑块的扩展减少。

 

　　本研究提示，在他汀类药物治疗的基础上加用PCSK9抑制剂依洛尤单抗可使纤维帽厚度增加，富含脂质的斑块消退，该作用是在ACS发生后的早期阶段仍存在。当然，未来仍需要更大样本量的研究来进一步证实这种相关性。

 

　　参考文献

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　　[11] Kato K， Yonetsu T， Kim SJ， Xing L， Lee H， McNulty I， et al. Nonculprit plaques in patients with acute coronary syndromes have more vulnerable features com-pared with those with non-acute coronary syndromes: a 3-vessel optical coherence tomography study. Circ Cardiovasc Imaging 2012;5:433–40.

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　　专家简介

 

 

　　单培仁，医学博士。温州医科大学附属第一医院心内科副主任医师，硕士生导师，温州心血管青年委员副主任委员。2014-2015年在美国哥伦比亚大学医学中心纽约长老会医院和心血管研究基金会 进修一年，擅长血管内影像学和功能学指导下复杂病变介入治疗。以第一作者发表SCI文章十余篇，主持及参与完成多项国家自然基金和省自然基金课题。