编者按：近年来随着新型降糖药物心血管安全性研究（CVOT）结果的不断涌现，以GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）为代表的具有心血管获益的降糖药物成为心血管领域关注的焦点。这些药物在标准治疗基础上进一步减少了心血管疾病（CVD）或心血管（CV）高风险合并糖尿病患者的心血管残余风险，得到国内外指南及专家共识的一致推荐，且推荐级别日益提高。5月30日恰逢“云上东方”心血管病学术大会召开之时，一场针对新型降糖药物GLP-1RA心血管获益及合理应用的学术专题会隆重举行。专题会由北京大学第一医院霍勇教授及北京大学人民医院纪立农教授联袂主持，复旦大学附属华山医院李勇教授和心脏介入专家解放军总医院陈韵岱教授进行了专题讲座，吸引了众多临床一线同道的广泛参与。本文整理此次会议精华以飨读者。

 

 

 

 

　　在5月30日下午举行的GLP-1专题会开场环节，霍勇教授指出，近年以GLP-1RA为代表的新型降糖药物被证明可改善CVD或CV高风险合并糖尿病患者心血管结局，推动着心血管疾病指南不断进行更新。特别是最近利拉鲁肽获批增加心血管适应症，其成为目前在中国上市的唯一具有降低心血管事件的降糖药，这将大大推动并提升CVD合并糖尿病的综合管理。纪立农教授指出，随着新型降糖药物CVOT证据的不断积累，糖尿病治疗理念由“强调血糖控制为中心”转变为“改善心血管结局兼顾血糖控制”。

 

　　指南变迁的背后-看新型降糖药物心血管获益

 

 

 

 

　　来自复旦大学附属华山医院李勇教授首先带领大家回顾了近年来糖尿病和心血管疾病指南的变迁。他指出糖尿病管理指南走过30年，治疗理念不断变革，从以关注降糖为主逐步向多因素综合管理和改善心血管结局过渡。GLP-1RA等新型降糖药物从问世开始逐步被医生认可并受到指南推荐，且其地位逐步提高。尤其随着CVOT研究证据的不断完善，自2018年起具有心血管获益的新型降糖药物更是受到主要糖尿病指南的优先推荐。2018 ADA/EASD高血糖管理共识、2019 ADA指南均推荐推荐对于伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或者慢性肾病（CKD）的患者，在二甲双胍治疗不达标情况下优先联合已证实具有心血管获益的降糖药物如GLP-1RA[1，2]。而202019 ADA/EASD共识则做了更进一步的推荐，无论HbA1c是否达标，以ASCVD为主的2型糖尿病（T2DM）患者应优先选择联合具有心血管获益的GLP-1RA[3]。

 

　　同时新型降糖药物亦受到心血管领域的广泛关注和推荐。ACC共识，ESC圆桌报告均推荐GLP-1RA用于T2DM患者CVD的二级预防[4，5]，而AHA/ACC指南建议可考虑GLP-1RA用于T2DM患者CVD的一级预防[6]。2019年，ESC/EASD指南推荐GLP-1RA作为T2DM合并ASCVD或危险因素者减少CV事件的一线治疗。即对于T2DM合并ASCVD或高/极高危CVD风险患者，无需考虑HbA1c是否达标，应启用GLP-1RA如利拉鲁肽降低CV事件及死亡风险。（推荐水平：IA和IB）[7]（图1）。

 

图1. 2019ESC/EASD指南推荐T2DM药物治疗路径

 

　　另外当前临床医生特别关注的两类已证明心血管获益的新型降糖药物GLP-1RA及SGLT-2抑制剂存在哪些差异呢？李教授进行了深入浅出的分析。虽然两类中的代表药物均显著改善了心血管结局，但两者的获益机制仍存在明显差异。具体而言，GLP-1RA如利拉鲁肽可能更倾向于调节动脉系统，减少动脉硬化所致的心脏终末事件、减少心血管死亡。其主要通过作用于全身多种组织器官，改善多种代谢因素，以及抗炎、抗血小板、改善内皮功能等来延缓动脉硬化进程，从而降低终末端事件风险，所以更适用于动脉粥样硬化介导的相关疾病。而SGLT-2抑制剂更倾向于调节心脏本身，减少心力衰竭及其引起的心脏终末事件。其心血管获益主要通过作用于肾脏发挥利尿排钠，作用于心肌代谢底物，从而改善心脏舒张、收缩功能，进一步减少心衰入院，减少心血管死亡，更适用于以心衰为主的患者[8-11]（图2）。

 

图2. 新型降糖药物心血管获益机制不同

 

　　分析具体的CVOT研究，利拉鲁肽的LEADER研究改善心肾结局的优势更为明显[12]。利拉鲁肽是我国目前上市唯一证实可以降低心血管死亡风险的GLP-1RA。LEADER研究显示利拉鲁肽可以显著降低主要心血管不良事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡）风险13%（非劣效检验P<0.001，优效性检验P=0.01），降低心血管死亡风险22%（P=0.007），降低肾脏事件（新发持续大量白蛋白尿、血肌酐倍增、需要连续肾脏替代治疗、肾源性死亡）风险达22%（P=0.003）[13]。真实世界研究也进一步证实了利拉鲁肽的心血管获益[14]。2020年改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议[12]发表，推荐利拉鲁肽作为T2DM伴ASCVD或CKD患者的优选药物。

 

　　心血管领域的新星-论GLP-1RA利拉鲁肽在糖尿病合并冠心病中的研究进展

 

 

 

 

　　心血管疾病与糖尿病密切相关，研究显示71%冠心病合并高血糖。T2DM合并CVD患者终点事件及死亡风险均显著增高[15]。此次大会解放军总医院陈韵岱教授介绍了GLP-1RA利拉鲁肽在T2DM合并冠心病患者治疗中的研究进展。

 

　　陈教授指出T2DM合并冠心病患者的冠脉斑块负荷更重、失代偿性重构更严重、钙化更明显[16，17]，合并T2DM的冠心病患者，行经皮冠状动脉介入术（PCI）后死亡风险高、靶病变再血管化率也显著增高[18，19]（图3）。而FOURIER研究显示与无糖尿病患者相比，合并糖尿病的ASCVD患者不良事件（心血管死亡、心肌梗死、中风、不稳定性心绞痛或因需血运重建而住院治疗）发生风险也更高[20]。所以对于糖尿病合并冠心病患者的治疗应给予充分重视。

 

图3. 合并糖尿病的冠心病患者PCI术后死亡风险高，靶病变再血管化率高

 

　　近年来随着大量CVOT研究结果的涌现，部分新型降糖药物被证实具有显著的心血管获益，例如利拉鲁肽的LEADER研究[13]证实在T2DM合并心血管疾病或者心血管高风险的患者中使用利拉鲁肽可以显著降低心血管事件和心血管死亡。那么利拉鲁肽对于急性心肌梗死患者是否具有心血管获益？是否能够有助于改善此类患者的心血管残余风险？

 

　　陈教授团队进行了两项针对ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）的中国患者应用利拉鲁肽对左心室功能的干预研究[21，22]。结果显示，利拉鲁肽显著地改善STEMI患者和NSTEMI患者心梗后3个月左心室功能，使左心室射血分数显著增加（图4），降低心肌梗死后3个月时的氧化应激和炎症指标。其中STEMI患者左室功能的改善与空腹血糖和hsCRP的变化相关。

 

注：利拉鲁肽在中国尚无单纯治疗急性心肌梗死的适应症

 

图4. 利拉鲁肽显著改善STEMI患者心梗后3个月左心室功能

 

　　此外，陈教授还进行了利拉鲁肽对PCI治疗急性STEMI患者再灌注损伤的干预研究[23]。研究结果显示，与安慰剂组相比，利拉鲁肽可以显著提高STEMI患者PCI术后的心肌挽救指数（P=0.001），减少最终心肌梗死面积，提示利拉鲁肽治疗改善STEMI患者缺血再灌注损伤，从而改善PCI术后预后。

 

　　无复流现象是PCI术后的常见并发症，是短期和长期死亡率的有力预测指标。陈教授领导另一项针对急性STEMI行PCI手术患者研究[24]显示PCI术前30分钟给予利拉鲁肽1.8 mg治疗可显著减少患者PCI术后无复流现象发生。

 

　　综合上述研究结果，陈教授指出急性心肌梗死导致心肌缺血缺氧、活性氧自由基生成增加，缺血区域中性粒细胞浸润。心肌能量储备枯竭，最终导致心肌梗死面积进一步增加，左心室功能下降导致死亡。而利拉鲁肽对于心肌梗死患者获益的可能源于其减少活性氧自由基的产生、减少中性粒细胞浸润及延缓能量储备的下降等机制[25]。

 

　　结 语

 

　　CVOT研究证据的不断积累推动相关指南的不断变革，以GLP-1RA如利拉鲁肽为代表的具有心血管获益的新型降糖药物在指南中的地位不断上升，引发了广大心血管医生的强烈关注。针对心血管获益机制分析显示GLP-1RA如利拉鲁肽更适合用于动脉粥样硬化介导的相关疾病的治疗。同时，利拉鲁肽还可以改善急性心肌梗死患者的左心室功能、减少缺血再灌注损伤，并减少患者PCI术后无复流现象的发生。随着人们对此类药物认识再深入，GLP-1RA如利拉鲁肽必然在心血管疾病合并糖尿病治疗中发挥更大作用！

 

　　参考文献

 

　　1.Davies MJ et al.， Diabetes Care. 2018 Dec;41(12):2669-2701.

　　2.Diabetes Care 2019;42(Suppl. 1):S90-S102.

　　3.Buse JB， et al.  Diabetes Care. 2020;43(2):487‐493.

　　4.Das SR， et al. J Am Coll Cardiol. 2018 Dec 18;72(24):3200-3223.

　　5.Cosentino F， et al. Eur Heart J. 2018 Nov 16.

　　6.2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease JACC 2019.

　　7.Francesco，et al.European Heart Journal (2019) 00， 1-69.

　　8.Christopher Hupfeld， et al. Diabetes Obes Metab. 2019;21(8):1780-1789.

　　9.Verma S， et al. Lancet. 2019;393:31-39.

　　10.Kristensen SL， et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Oct;7(10):776-785.

　　11.Bernard Zinman， et al. N Engl J Med. 2015;373:2117-28.

　　12.葛均波， 霍勇， 等. 中国循环杂志.2020，35(3):231-238.

　　13.Marso SP et al.， N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.

　　14.Svanstr?m H， et al.Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Feb;7(2):106-114.

　　15.Malgorzata Bartnik， et al. Eur Heart J 2004; 25: 1880-1890.

　　16.Nicholls SJ. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(4):255-62.

　　17.Raggi P. J Am Coll Cardiol. 2004; 43(9):1663-9.

　　18.Piccolo R. Am J Cardiol. 2016; 118(3): 345-52.

　　19.Koskinas KC. Circ Cardiovasc Interv. 2016; 9: e003255.

　　20.Sabatine MS， et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Dec;5(12):941-950.

　　21.Chen W R， et al. Endocrine.2016;52(3): 516-526.

　　22.Chen W R， et al. American heart journal.2015;170(5): 845-854.

　　23.Chen W R， et al. Circ Cardiovasc Imaging， 2016， 9(12): e005146.

　　24.Chen W R， et al. International journal of cardiology.2016;208: 109-114.

　　25.Rizzo M， et al. Biochim Biophys Acta. 2018 May 18.