作者：复旦大学附属华山医院 包丽雯 李勇

 

　　严格血压管理和大幅度降低胆固醇的策略已被证明显著降低糖尿病及非糖尿病患者的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险。然而，尽管大量基础研究表明，糖代谢紊乱对血管及心、脑、肾产生广泛而深远的不利影响，但降糖治疗显著降低糖尿病患者ASCVD风险的作用却迟迟未被证实，直到EMPA-REG OUTCOMES研究[1]和CANVAS研究[2]的结果揭晓，钠-葡萄糖共转运体2（SGLT-2）抑制剂恩格列净和卡格列净能降低糖尿病伴心血管疾病或心血管高危风险患者的MACE事件（因心血管事件死亡，非致死性心肌梗死，非致死性脑梗死）和因心力衰竭住院事件。这意味着临床降糖治疗策略进入心血管保护的新时代。

 

 

 

　　人体细胞维持正常代谢的主要能量来源于葡萄糖，但细胞膜磷脂双分子层结构对葡萄糖分子不具渗透性，葡萄糖必须借由葡萄糖共转运体的协助，才能透过细胞膜。SGLT是其中最重要的方式之一，借细胞膜跨膜Na+梯度，转运葡萄糖进入细胞内，为细胞内线粒体能量生成提供代谢底物。

 

　　SGLT有6个亚型，其中SGLT-1和SGLT-2由SLC5A家族基因编码。SGLT-2几乎全部表达在肾小管近曲小管S1段。正常生理状态下，人体每日约有180 g葡萄糖通过肾小球滤过，并被SGLT-2和SGLT-1完全重吸收，SGLT-2负责其中90%的葡萄糖重吸收，SGLT-1负责剩余10%葡萄糖的重吸收。当人体血浆葡萄糖浓度超过200~250 mg/dl时，SGLT-2达到饱和度阈值，产生糖尿。糖尿病患者体内的近曲小管SGLT-2表达增多，极大提高饱和度阈值，以致葡萄糖重吸收增加，因而维持血浆较高葡萄糖水平。SGLT-2抑制剂通过选择性抑制SGLT-2的转运功能，显著降低SGLT-2阈值，抑制葡萄糖重吸收，增加葡萄糖随尿排泄出体外，从而获得显著降低血糖水平的治疗效果。

 

　　目前，已有四种SGLT-2抑制剂：恩格列净（empagliflozin），达格列净（dapagliflozin），卡格列净（canagliflozin），ertugliflozin获准上市，用于糖尿病的降糖治疗。4种SGLT-2抑制剂对SGLT-2的选择性抑制程度不同，高度选择性为恩格列净、达格列净和ertugliflozin，中度选择性为卡格列净。4种SGLT-2抑制剂有相似的药代动力学特征，均为每日1次口服给药，药物半衰期大于10 h。

 

　　二、传统降糖药物不能满足降低ASCVD风险的需求

 

　　糖尿病是动脉粥样硬化及心血管疾病的最重要危险因素之一，流行病学研究表明，超过75%的糖尿病患者死于心血管疾病，而且，糖尿病患者罹患心肌梗死的风险较非糖尿病患者增高4倍。因此，数十年来，临床医生及科学家一直在寻找既能安全降低血糖水平，又大幅度改善糖尿病患者心血管预后的药物和治疗策略。

 

　　自从胰岛素被成功提取纯化，并广泛用于临床降糖治疗后，严重高血糖所致的危害生命和健康的急性严重状态显著得到控制，随后双胍类、磺脲类等口服降糖药物相继问世，临床糖尿病的血糖管理日益可及和便利，联合降糖药物治疗使得严格管理血糖水平成为可能。然而，强化降糖治疗并未能显著降低糖尿病患者的心血管疾病风险。

 

　　二甲双胍通过减少肝糖生成，降低肠道对葡萄糖吸收，增加外周组织对糖的摄取和利用，提高胰岛素敏感性，以发挥降糖作用。UKPDS研究显示，与磺脲类降糖药物相比，二甲双胍在长期降糖治疗中，可降低心血管事件发生的风险。

 

　　然而，多个研究提示，胰岛素，噻唑烷二酮、磺脲类及α糖苷酶抑制剂虽有效降糖，但并未显著改善糖尿病患者的心血管转归。胰岛素增加体液潴留风险，恶化已存在的心力衰竭；噻唑烷二酮降糖药与磺脲类药物在多个随机对照研究中均被确定会增加心力衰竭风险。因此，传统降糖药物在糖尿病合并心血管疾病，尤其是伴有心功能不全患者中均需慎用及禁用。

 

　　三、SGLT-2抑制剂治疗糖尿病：心脑肾保护新模式

 

　　SGLT-2抑制剂通过增加葡萄糖从尿液中的排泄，降低血糖水平。已有多项研究表明，单用或与其它降糖药物联合，SGLT-2抑制剂可进一步降低糖化血红蛋白水平0.5%~1.5%。与此同时，SGLT-2抑制剂显著增加尿钠排出，减少体内水钠潴留，降低血压3~4 mm Hg。基础药理学研究提示，SGLT-2抑制剂可通过以下分子机制达到改善心血管预后的作用：增加细胞对酮体、β-氨基丁酸的利用，在线粒体水平改善心肌供能；改变Na+/H+转运，降低心肌细胞Na+/H+浓度，增加线粒体Ca2+摄取，改善心脏功能；通过减少组织间隙水分而非改变血浆容量的方式，降低心脏前负荷；抑制心肌纤维化进程；改变肾脏管球反馈，降低肾小球滤过压，保护肾脏，反馈保护心脏[3，4]。

 

　　1、SGLT-2抑制剂的随机对照研究

 

　　EMPA-REG OUTCOMES研究[1]纳入7020例合并心血管疾病的2型糖尿病患者，随机为三组，分别给予安慰剂、恩格列净10 mg或恩格列净25 mg，每日1次口服。主要考察终点事件为MACE事件及因不稳定性心绞痛住院事件。

 

　　在平均3.1年的随访期间，与安慰剂组相比，12周末时，SGLT-2抑制剂降低糖化血红蛋白0.54%~0.6%，随访结束时为0.24%~0.36%，10 mg治疗组与25 mg治疗组间血糖改变相似，无显著统计学差异。然而，MACE事件降低达14%（95% CI：0.74~0.99，P=0.04）；心血管原因死亡减少38%（95%CI：0.49~0.77，P<0.001），全因死亡降低32%（95%CI：0.57~0.82，P<0.001），因心力衰竭住院事件降低35%（95%CI：0.5~0.85，P=0.002）。Kaplan-Meier曲线提示治疗组心血管保护作用从随访期数月起即显现出来，并在随访期间持续保持。其中，最值得关注的是恩格列净在因心力衰竭住院事件的降低作用，恩格列净治疗组显著降低首次心力衰竭住院和因心力衰竭复发住院事件，由此可见，恩格列净治疗对糖尿病合并心血管疾病的患者，显著预防和延缓心力衰竭发生，并延长其寿命。

 

　　CANVAS研究[2]也得出与EMPA-REG相似的结论。CANVAS program研究综合CANVAS（4330例）和CANVAS-R（5812例）2项姐妹研究，共纳入10 142例有明确心血管疾病（>30岁）或大于2个心血管危险因素（>50岁）的2型糖尿病且病程大于10年参与者，随机化入组卡格列净300 mg组，卡格列净150 mg组，安慰剂组（CANVAS），或卡格列净100 mg组并在第13周加量至300 mg，安慰剂组（CANVAS-R），观察心肾终点事件，平均随访188.2周。CANVAS program主要终点为MACE事件，次要终点为全因死亡，因心血管死亡以及蛋白尿进展变化（指蛋白尿比基线水平降低30%；蛋白尿演变为微量白蛋白尿或大量白蛋白尿；微量白蛋白尿演变为大量白蛋白尿）。

 

　　与安慰剂组相比，卡格列净治疗组MACE事件下降14%（95%CI：0.75~0.95，非劣效检验P<0.001，有效检验P=0.02），因心力衰竭住院下降33%（95% CI：0.52~0.87）。因心血管原因死亡下降13%（95%CI：0.72~1.06），全因死亡亦呈下降趋势（-13%，95%CI：0.74~1.01）。肾脏保护方面，与安慰机组相比，卡格列净治疗组显著降低蛋白尿进展27%（95%CI：0.67~0.79）。此外，由eGFR估算的包括肾脏替代治疗和因肾脏原因死亡的肾脏复合终点事件下降40%（95%CI：0.47~0.77）。

 

　　对EMPA-REG与CANVAS因心血管死亡事件和心力衰竭住院事件进行事后分析，两组统计结论相差甚微。在既往无心力衰竭病史的糖尿病患者中，与安慰机组相比，恩格列净治疗降低37%心力衰竭住院事件，呈显著统计学差异；卡格列净治疗组降低13%。对于既往有心力衰竭基础的患者，与安慰剂组相比，恩格列净治疗降低28%心力衰竭住院；卡格列净治疗降低39%心力衰竭住院事件，呈现显著统计学差异。

 

　　CREDENCE研究[5]随访4401例糖尿病合并肾病患者，随机化纳入100 mg卡格列净组或安慰剂组，随访时间5.5年，主要终点事件为ESKD，肌酐翻倍升高及因心肾死亡。随访终点，该RCT研究发现治疗组可降低20%主要终点事件，证实卡格列净对糖尿病合并肾病患者有显著心肾保护作用。

 

　　2、SGLT-2抑制剂的真实世界研究

 

　　更多学者开始关注除RCT以外，来自真实世界的数据，对客观世界进行更加全面的评价。RCT研究设计是检验治疗的金标准，试验设计规避治疗本身的偏倚和混杂因素，因而能准确地评估药物对特定人群的疾病状态和转归的作用。相对真实临床实践中，患者病情的错综复杂及对治疗的依从性不足，RCTs可能会高估有效性和安全性。因此，来自真实世界的大宗队列的完整数据，在基于良好设计和统计学处理后，可提供更加可靠的数据，全面而完善地考察药物干预真实疗效和安全性。已发表的CVD-REAL，CVD-REAL Nordic，OBSERVE 4D研究用优良的数据库资源，使用倾向性评分平衡两组的基线资料，以避免混杂因素对回归分析结论的影响，其结论值得重视。

 

　　Kosiborod等完成的CVD-REAL研究[6]通过病史资料和国家注册数据库收集来自美国，挪威，瑞典，丹麦，德国，英国的临床数据，观察初始使用SGLT-2抑制剂的患者是否比初始使用其他降糖药物，更能降低心力衰竭住院事件和全因死亡事件。倾向性评分配对后，共309 056例患者以1:1的比例进入队列分析，卡格列净占53%，达格列净占42%，恩格列净占5%，总心力衰竭住院事件发生率0.51/100人年，总死亡事件发生率为0.87/100人年。与其他降糖药物相比，SGLT-2抑制剂降低因心力衰竭住院事件达39%（95%CI：0.51~0.73；P<0.001），全因死亡事件降低达49%（95%CI：0.41~0.57；P<0.001)，心力衰竭或死亡事件降低达46%（95%CI：0.48~0.60；P<0.001)，各国差异无统计学意义。

 

　　CVD-REAL Nordic研究[7]通过处方药物注册系统，死亡原因注册系统，国家患者注册系统纳入丹麦、瑞典、挪威的患者数据。基线数据匹配后，SGLT-2抑制剂组（22 830例）和其他降糖药物治疗组（68 490例）进入统计分析，随访0.9年，其中94%为达格列净，5%为恩格列净，1%为卡格列净。与其他降糖药物治疗相比，SGLT-2抑制剂降低心血管死亡事件达47%（95%CI：0.40~0.71，P<0.0001），降低主要心血管事件达32%（95%CI：0.69~0.87，P<0.0001），降低因心力衰竭住院达30%（95%CI：0.61~0.81，P<0.0001），均呈现统计学差异。而在非致死性脑梗死和非致死性心肌梗死中，两组相比，未见明显差异。

 

　　OBSERVE 4D研究[8]利用美国4个数据库考察和比较卡格列净与其他SGLT-2抑制剂或其他降糖药物对因心力衰竭住院事件和下肢截肢事件的影响。随访期间，共142 800例使用卡格列净，110 897例使用其他SGLT-2抑制剂，460 885例使用其他类型降糖药物。排除失访人群分析，与其他类型降糖药物相比，卡格列净治疗显著降低因心力衰竭住院事件达61%（95%CI：0.26~0.60）；与其他-SGLT-2抑制剂相似。卡格列净与其他类型降糖药物相比，未在下肢截肢事件中呈现显著统计学差异。

 

　　四、SGLT-2抑制剂的安全性评价

 

　　尽管在CANMAS研究中，卡格列净组发生下肢截肢比对照组有所增加（HR=1.97，95%CI：1.41~2.75）。但在OBSERVE 4D真实世界研究中，与其他类型降糖药物相比，并未发现卡格列净治疗后截肢风险显著增加。另外，EMPA-REG中并未发现恩格列净有此不利影响。目前，SGLT-2抑制剂对于截肢和骨折的风险有待进一步检验。

 

　　SGLT-2抑制剂不作用于胰岛β细胞，降低血糖的作用依赖于尿糖的排泄，而尿糖的排泄与血浆葡萄糖负荷相关，因此，单用SGLT-2抑制剂不会发生低血糖。虽然，糖尿病酮症风险少见，但该不良反应被FDA重申。正常人体中，SGLT-2在胰岛α细胞表达，抑制SGLT-2会减少胰高血糖素分泌，使血糖水平相对较低，相应的导致β细胞胰岛素分泌减少，循环中胰岛素减少可抑制脂解，并促进肝酮体生成，因此，在1型糖尿病患者中使用SGLT-2抑制剂需警惕糖尿病酮症发生。

 

　　此外，若患者存在血容量过低，需警惕使用SGLT-2抑制剂可增加发生肾功能不全风险。SGLT-2抑制剂可升高尿糖浓度，刺激细菌和真菌产生，增加肾盂肾炎或尿脓毒症等生殖系统和泌尿道的感染发生率。FDA近期发布声明，需高度警惕使用SGLT-2抑制剂发生男性生殖器坏疽风险。

 

　　结 论

 

　　随机对照研究和真实世界研究都表明，不同于其他降糖药物，SGLT-2抑制剂具有显著的心脑肾保护作用，长期用于糖尿病合并心血管疾病或ASCVD高危患者的治疗，能显著改善其心血管临床转归。2018年ADA发表糖尿病标准治疗指南[9]，强调当糖尿病患者合并心力衰竭和ASCVD风险时，SGLT-2抑制剂应作为主要治疗药物。2016年ESC发表的慢性心力衰竭和急性心力衰竭治疗指南[10]也提出，SGLT-2抑制剂应是慢性心力衰竭合并糖尿病的首选用药。

 

　　对于SGLT-2抑制剂可能的心血管获益机制，仍留有许多值得我们探究和思考的问题。比如：SGLT-2抑制剂是否可逆转糖尿病心脏重构的病理生理过程？SGLT-2抑制剂可降低pro-BNP和肌钙蛋白T，而对其他的神经内分泌系统的标志物，以及对RAAS系统和交感神经系统有什么特殊影响？尿酸升高是心力衰竭进展的预测标志，SGLT-2抑制剂可降低尿酸水平，这是否也有临床意义？研究发现SGLT-2抑制剂可使心脏质量指数降低，该通路的作用点究竟何在？

 

　　糖尿病患者中SGLT-2抑制剂对ASCVD及心力衰竭的极大获益是否可推广到非糖尿病的慢性心力衰竭患者以及非糖尿病ASCVD高危人群？2018年11月DECLARE研究结论也将发表，初步总体结果已公布，达格列净对糖尿病合并心血管高危人群具有足够的心血管安全性。但是否会给心血管医生带来更多心血管保护的证据，我们拭目以待。

　　参考文献

　　[1] Zinman B， Wanner C， Lachin JM， et al， Empagliflozin， cardiovascular outcomes，and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015(373)，2117–28.

　　[2] Neal B， Perkovic V， Mahaffey KW， et al， Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017， published online June 12. DOI:10.1056/NEJMoa1611925.

　　[3] Verma S， McMurray J， SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit:a state-of-the-art review， Diabetologia，2018， doi.org/10.1007/s00125-018-4670-7

　　[4] Zelniker T， Braunwald E， Cardiac and Renal Effects of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors in Diabetes JACC State-of-the-Art Review， J Am Coll Cardiol 2018， doi.org/10.1016/j.jacc.2018.06.040

　　[5] Jardine M， Mahaffey K， Neal B， The Canagliflozin and Renal Endpoints in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) Study Rationale， Design，and Baseline Characteristics， American Journal of Nephrology， 2017(46)462–72.

　　[6] Mikhail Kosiborod M，Cavender MA， Fu A， et al， Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs The CVD-REAL Study， Circulation，2017(136)，249–59

　　[7] Birkeland K， J?rgensen ME， Carstensen B， Cardiovascular mortality and morbidity in patients with type 2 diabetes following initiation of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs (CVD-REAL Nordic): a multinational observational analysis， Lancet Diabetes Endocrinol.2017， S2213-8587(17)30258-9

　　[8] Ryan PB， Buse JB， Schuemie MJ， Comparative effectiveness of canagliflozin， SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D)， Diabetes Obes Metab. 2018，1-13

　　[9] Matthew C.Riddle diabetes care， the journal of clinical and applied research and education，2018(41).

　　[10] Ponikowski P， Voor AA， Anker SF， 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure， European Heart Journal(37)， 2129–200.

 

　　专 家 简 介

 

 

　　包丽雯，复旦大学附属华山医院心内科主治医师，医学硕士，在读PhD，哈佛大学全球临床研究者培训生。以第一作者发表SCI论文3篇，核心期刊论文6篇。主持上海市科委课题1项，区科委课题1项。中国高血压年会2017年中青年研究论文英语演讲比赛三等奖。

 

 

　　李勇教授，男，1962年出生。1984和1989年分别毕业于上海第一医学院医学系和上海医科大学研究生院。现任复旦大学医学院内科学教授；复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师；博士生导师；复旦大学附属华山医院心内科副主任，华山医院心血管研究室主任；中国国家心血管病专家委员会委员；中国高血压联盟常务理事；中华医学会心血管病分会心力衰竭学组委员；中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员；中国医师协会高血压专业委员会常务委员；上海医学会心血管病学会委员，高血压学组副组长；Fellow，European Society of Cardiology（FESC）。

 

　　致力于心血管药物临床评价；中药与缺血心肌组织血管新生；心血管疾病临床及药物流行病研究。参与或主持完成多项国产和进口新药的临床研究以及国际多中心临床试验如VALUE、HEEAL研究等。发表学术论文100余篇，是《中华高血压杂志》，《临床心血管病杂志》，《国际心血管杂志》，《中华心血管病杂志》，《中华老年病学杂志》，《中华内科学杂志》等医学期刊的编委或审稿人。